生物藥（Biologics）是指由生物技術(shù)生產(chǎn)的藥物，通常是利用活細(xì)胞或生物體來(lái)合成的藥物，如蛋白質(zhì)、抗體和疫苗等。在阿爾茨海默癥的治療中，生物藥可能被用于嘗試減緩疾病的進(jìn)展或緩解癥狀。科研人員希望通過(guò)生物藥，嘗試減緩阿爾茲海默癥的進(jìn)展或緩解癥狀。生物藥的發(fā)展，離不開(kāi)支原體檢測(cè)項(xiàng)目。德國(guó)MB支原體qPCR檢測(cè)試劑盒，方便快捷，高靈敏度，通過(guò)藥典方法學(xué)驗(yàn)證。

Tauopathies包括阿爾茨海默病(AD)，是常見(jiàn)的癡呆癥形式，以及其他20多種神經(jīng)退行性疾病。這些疾病的病理定義是細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(nft)，由微管相關(guān)蛋白tau的過(guò)度磷酸化和絲狀形式組成。tau編碼基因MAPT的突變導(dǎo)致了tau病的一個(gè)可遺傳子集。然而，tau如何從可溶性單體轉(zhuǎn)化為不溶性纖維聚集體仍然是個(gè)謎。這一顯著的知識(shí)差距阻礙了針對(duì)這一大群疾病的基于機(jī)制的治療方法的發(fā)展。

基本原理：

在散發(fā)性和遺傳性tau病中，tau聚集體的積累都是以年齡依賴的方式發(fā)生的，這表明細(xì)胞因子可能在生命早期起作用，抑制tau錯(cuò)誤折疊和聚集。所有生命體都依賴蛋白質(zhì)質(zhì)量控制(PQC)系統(tǒng)來(lái)去除有缺陷或多余的正常蛋白質(zhì)，防止蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集，并溶解先前存在的蛋白質(zhì)聚集體。最近的研究表明，僅在后生動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的trpartite motif (TRIM)蛋白可能在這些高度復(fù)雜的生命形式中參與PQC的多個(gè)方面。在這里，我們研究了TRIM系統(tǒng)，以尋找其在Tauopathies發(fā)病機(jī)制中的潛在作用，研究其潛在機(jī)制，并測(cè)試其作為治療劑的潛在效用。

結(jié)果：

研究人員檢查了70多個(gè)人類TRIMs，觀察到TRIM10、TRIM55，尤其是TRIM11表現(xiàn)出很強(qiáng)的去除疾病相關(guān)tau突變體形成的聚集體的能力。對(duì)23名AD患者和14名年齡和性別匹配的對(duì)照組的死后腦組織中這三種TRIMs的分析顯示，與對(duì)照組相比，AD患者大腦中的TRIM11蛋白水平(而不是mRNA)顯著降低，而TRIM10和TRIM55 mRNA和蛋白水平保持不變。

從機(jī)制上講，TRIM11有三個(gè)與tau相關(guān)的活性。首先，它介導(dǎo)突變tau蛋白和過(guò)量正常tau蛋白的周轉(zhuǎn)。它通過(guò)與tau蛋白結(jié)合，特別是突變變體或過(guò)度磷酸化的物種，并促進(jìn)其sumo化，導(dǎo)致其蛋白酶體降解來(lái)實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。因此，TRIM11代表了tau和蛋白酶體之間的關(guān)鍵聯(lián)系。其次，TRIM11作為tau蛋白的分子伴侶，防止tau蛋白錯(cuò)誤折疊和聚集。第三，TRIM11是一種分解tau蛋白的酶，可以溶解先前存在的tau蛋白沉積物，包括頑固性纖維聚集體。TRIM11伴侶和分解酶活性不依賴于ATP，即使在低亞化學(xué)計(jì)量TRIM11/tau比下也能有效地運(yùn)作。

在各種細(xì)胞模型中，TRIM11可以防止細(xì)胞內(nèi)tau的自發(fā)和種子聚集，使tau保持其功能可溶性形式。在培養(yǎng)的原代神經(jīng)元中，內(nèi)源性TRIM11的下調(diào)會(huì)損害神經(jīng)元的活力，而TRIM11表達(dá)的增加則會(huì)促進(jìn)神經(jīng)元的活力以及突觸前和突觸后點(diǎn)的形成。因此，TRIM11是一種重要的神經(jīng)保護(hù)因子。

為了研究TRIM11在哺乳動(dòng)物大腦中的作用并評(píng)估其治療潛力，研究人員使用了多種tau病小鼠模型，包括表達(dá)常見(jiàn)tau突變體P301L的PS19小鼠;給PS19小鼠注射預(yù)先形成的tau原纖維可加重疾病表型;和3×Tg-AD小鼠，它們表達(dá)tau P301L和兩種ad相關(guān)蛋白(淀粉樣蛋白前體蛋白和早老素1)的家族突變。TRIM11通過(guò)腺相關(guān)病毒(AAV)載體局部遞送到海馬，或通過(guò)腦脊液在大腦中整體遞送。在這些模型中，TRIM11抑制tau病理和神經(jīng)炎癥，并改善認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力。相關(guān)研究發(fā)表在《Science》，文章標(biāo)題為：“TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer’s disease"。

這些數(shù)據(jù)表明TRIM11在預(yù)防Tauopathies中起重要作用，其下調(diào)可能有助于這些疾病的發(fā)病機(jī)制。我們的研究結(jié)果還強(qiáng)調(diào)了一種有效的、具有后生動(dòng)物特異性的PQC系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有獨(dú)立的組件，可以使用不同于規(guī)范的、依賴atp的PQC系統(tǒng)的機(jī)制執(zhí)行多種任務(wù)。考慮到TRIM11的表達(dá)似乎受到高度調(diào)控，通過(guò)小分子上調(diào)其表達(dá)可能是可行的。此外，我們的研究結(jié)果為TRIM11基因本身作為治療劑的概念提供了證明，增強(qiáng)了PQC能力，從而解決了各種神經(jīng)退行性Tauopathies病的根本原因。